La historia relata la aventura de la Expedición número 12, un grupo formado por científicas de distintas áreas del saber, como una bióloga (interpretada por Natalie Portman), una psicóloga (Jennifer Jason Leigh), una topógrafa (Tessa Thompson) y una antropóloga (Gina Rodriguez) para ir a una deshabitada y peligrosa región conocida bautizada como Área X, que permanece fuertemente vigilada para evitar que nadie entre ni salga sin un control exhaustivo.

La región, tiene la particularidad de tener unas leyes físicas propias, una vez dentro, no se aplican las leyes de la naturaleza que rigen en el resto del planeta Tierra. La misión de la pequeña expedición es seguir investigándola y saber lo que ocurrió con la Expedición 11, después de la cual, su marido que era miembro de la misma, volvió en un estado físico y mental muy extrañamente alterado.